端粒是位于染色體末端的DNA序列重復(fù)結(jié)構(gòu)，其功能類似于鞋帶末端的塑料保護(hù)套，旨在維護(hù)染色體的結(jié)構(gòu)完整性。細(xì)胞分裂過程中，端粒會逐漸縮減，導(dǎo)致其保護(hù)染色體的能力減弱。一旦端?？s短到一定程度，細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)將變得不穩(wěn)定，進(jìn)而促使細(xì)胞停止分裂。端粒的縮短與細(xì)胞分裂活動的減少，被視為細(xì)胞老化的標(biāo)志。在某些情況下，如年輕細(xì)胞遭遇意外導(dǎo)致端粒縮短，細(xì)胞會啟動修復(fù)機(jī)制，延長端粒，以避免過早衰老。對于干細(xì)胞和生殖細(xì)胞這類需要頻繁分裂的細(xì)胞，端粒酶作為一種特殊蛋白質(zhì)，扮演著“生命延續(xù)者”的角色，通過在端粒末端添加DNA重復(fù)序列，延長端粒長度，從而延緩其縮短過程。但值得注意的是，端粒酶并不在所有細(xì)胞中發(fā)揮作用。在已分化的體細(xì)胞中，過短的端粒會激活DNA損傷修復(fù)機(jī)制，通過同源定向修復(fù)方式延長受損端粒。
關(guān)于細(xì)胞如何識別并修復(fù)過短端粒的問題，德國分子生物學(xué)研究所和美因茨約翰內(nèi)斯·古騰堡大學(xué)的研究人員取得了突破。他們聚焦于一種名為TERRA的非編碼RNA，這種RNA包含端粒重復(fù)序列，由端粒DNA轉(zhuǎn)錄而來，并能與端粒DNA形成RNA-DNA雜交結(jié)構(gòu)(R-loops)。
該研究的主要負(fù)責(zé)人 Brian Luke 教授(圖片來源：Twitter)
為驗證TERRA是否會在短端粒周圍聚集，研究人員創(chuàng)建了缺乏端粒酶的酵母模型，并讓這些酵母持續(xù)分裂60次，以獲得短端粒。他們發(fā)現(xiàn)，這些短端粒酵母中TERRA水平和R-loops出現(xiàn)的頻率遠(yuǎn)高于正常酵母。通過標(biāo)記技術(shù)，研究人員直接觀察到在短端粒酵母中，TERRA與端粒的結(jié)合頻率是野生型酵母的兩倍。
為進(jìn)一步確認(rèn)短端粒是導(dǎo)致TERRA和R-loops水平升高的原因，研究人員人為縮短了特定端粒的長度，并發(fā)現(xiàn)TERRA和R-loops水平在縮短的端粒處顯著升高，而在同一細(xì)胞內(nèi)其他正常長度的端粒周圍則無此現(xiàn)象。這表明TERRA和R-loops的積累是端粒長度過短的特異性結(jié)果。
有趣的是，當(dāng)研究人員通過過度表達(dá)核糖核酸酶H1(RNaseH1)來消除端粒區(qū)的R-loops積累時，攜帶短端粒的酵母細(xì)胞反而更快地進(jìn)入衰老階段。這表明TERRA和R-loops在短端粒區(qū)的積累具有防止細(xì)胞衰老的作用。
那么，為何TERRA和R-loops不在正常長度的端粒區(qū)積累呢?研究發(fā)現(xiàn)，核糖核酸酶H2的催化亞基Rnh201能與端粒相關(guān)蛋白Rif2結(jié)合。在細(xì)胞分裂的S期，Rnh201會在端粒區(qū)積累，這一過程依賴于Rif2蛋白的存在。Rif2蛋白能招募核糖核酸酶H2到正常長度的端粒附近，降解R-loops。因此，在正常長度的端粒周圍不會出現(xiàn)R-loops的積累。
綜合上述實驗結(jié)果，研究人員提出了一個細(xì)胞調(diào)控端粒修復(fù)的模型：在正常長度的端粒區(qū)，Rif2蛋白招募Rnh201消除TERRA與端粒DNA形成的R-loops。隨著端粒長度的縮短，Rif2蛋白從端粒區(qū)解離，Rnh201不再被招募到端粒區(qū)，導(dǎo)致R-loops在端粒區(qū)積累。R-loops的積累會觸發(fā)DNA損傷修復(fù)機(jī)制(DDR)，通過同源定向修復(fù)(HDR)延長過短的端粒，從而防止細(xì)胞衰老。
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