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【原文標(biāo)題】Nicotinamide mononucleotide inhibits JNK activation to reverse Alzheimer disease

【標(biāo)題翻譯】煙酰胺單核苷酸通過(guò)抑制JNK信號(hào)通路的激活來(lái)改善阿爾茲海默癥

【文獻(xiàn)作者】Zhiwen Yao, Wenhao Yang, Zhiqiang Gao, Peng Jia

【發(fā)布雜志】Neuroscience Letters

【發(fā)布時(shí)間】2017.04

【影響因子】2.173

【文獻(xiàn)解讀】

阿爾茨海默癥(Alzheimer disease;AD)俗稱(chēng)“老年癡呆癥”,是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,大多數(shù)患者都是在65歲以后發(fā)病。大熱的電視劇《都挺好》,晚年的蘇大強(qiáng)就是阿爾茲海默癥的典型人物。記憶障礙、失語(yǔ)、認(rèn)知障礙、執(zhí)行功能障礙、視覺(jué)空間技能損害、人格和行為改變、全面性癡呆等。臨床表現(xiàn)為因其對(duì)大腦造成的不可逆性傷害和對(duì)生活造成的嚴(yán)重困擾,成為了當(dāng)今科學(xué)界舉力攻克的重要目標(biāo)。

對(duì)阿爾茲海默癥患者的腦部進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),患者大腦中含有高濃度的淀粉樣斑塊(amyloid plaques),這種斑塊就是Aβ淀粉樣蛋白(amyloid β-protein),這類(lèi)蛋白對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞具有毒性,能夠損傷神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)部的線粒體,導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流,引發(fā)神經(jīng)炎癥,從而嚴(yán)重影響神經(jīng)元的正常生理功能。NAD+對(duì)腦代謝至關(guān)重要,并可能影響記憶和學(xué)習(xí)。煙酰胺單核苷酸(NMN)是NAD+的重要前體,是在煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)反應(yīng)期間產(chǎn)生的。NMN因其對(duì)線粒體與Aβ淀粉樣蛋白低聚物的調(diào)節(jié)作用因而對(duì)治療阿爾茲海默癥具有非常積極的影響。

c-Jun N-末端激酶(JNKs)是一個(gè)蛋白激酶家族,在應(yīng)激信號(hào)通路中起核心作用,這些通路涉及到基因表達(dá)、神經(jīng)可塑性、再生、細(xì)胞死亡和細(xì)胞衰老的調(diào)節(jié)。JNK的激活被認(rèn)為是調(diào)節(jié)凋亡信號(hào)通路的關(guān)鍵元素。JNK的激活會(huì)促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病,包括阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的病理性細(xì)胞死亡。大量的研究報(bào)道了轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型和AD病人中存在JNK活性異常增加的現(xiàn)象。

一項(xiàng)研究旨在找出NMN在阿爾茲海默轉(zhuǎn)基因模型小鼠中的潛在治療作用及其潛在機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組小鼠相比,NMN在認(rèn)知功能障礙的行為測(cè)量中產(chǎn)生了實(shí)質(zhì)性的改善。此外,NMN治療顯著降低了轉(zhuǎn)基因AD小鼠的Aβ淀粉樣蛋白生成,使淀粉樣蛋白斑塊減小,改善了突觸缺損及炎癥反應(yīng)。從機(jī)制上講,NMN有效地控制了JNK的激活。此外,NMN通過(guò)介導(dǎo)模型小鼠淀粉樣前體蛋白(APP)裂解分泌酶的表達(dá),有效地促進(jìn)了APP的產(chǎn)生并抑制了Aβ淀粉樣蛋白。

本研究提供了必要的臨床前證據(jù),證明NMN可以逆轉(zhuǎn)認(rèn)知缺陷,至少部分通過(guò)抑制JNK激活來(lái)發(fā)揮作用。根據(jù)該項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn),NMN可能成為AD疾病修飾治療的新靶點(diǎn)。

【文獻(xiàn)總結(jié)】

淀粉樣β(Aβ)低聚物是阿爾茨海默氏病(AD)治療中的主要神經(jīng)毒性藥物。補(bǔ)充煙酰胺單核苷酸(NMN)在試驗(yàn)中能有效改善AD模型鼠的認(rèn)知障礙,并有助于減少Aβ的產(chǎn)生,改善突觸缺損及炎癥反應(yīng)。從機(jī)制上講,在轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型和AD病人中存在JNK活性異常增加的現(xiàn)象,NMN可以有效地控制JNK的異常激活。

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【延伸閱讀】

APPswe/PS1dE9轉(zhuǎn)基因小鼠:是近年培育的一種新型APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型,其中APPswe是指將APP末端序列的595、596位點(diǎn)的Lys和Met分別被Asn和Leu取代,PS1dE9則是家族性阿爾茲海默疾病中發(fā)現(xiàn)的早老素( presenilin, PS) 1基因的第9個(gè)外顯子(dE9)缺失突變。

NAMPT:nicotinamide phosphoribosyl transferase,煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,又稱(chēng)為內(nèi)臟脂肪素(visfatin)和前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子(pre-B cell enhancing factor,PBEF),是NAD補(bǔ)救合成途徑中的限速酶。Nampt通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)NAD水平間接調(diào)控NAD依賴蛋白的活性,如組蛋白去乙?；讣易宄蓡TSirtuins和多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)。(nicotinamide phosphoribosyl transferase,Nampt)又稱(chēng)為內(nèi)臟脂肪素(visfatin)和前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子(pre-B cell enhancing factor,PBEF),是NAD補(bǔ)救合成途徑中的限速酶。

【文獻(xiàn)節(jié)選】